17 岁男孩多发肺结节,肺癌遗传风险得小心
2021-09-11 10:34:02

 

 

 

迪飞医学·科普专栏系列

17 岁男孩多发肺结节,肺癌遗传风险得小心

肺癌是否会遗传?这个问题大家都很关注。研究发现, EGFR 基因上的一些可遗传的胚细胞突变,的确可能增加肺癌风险。

 

胚细胞突变和体细胞突变有何不同?

先给大家解释一下胚细胞突变和体细胞突变。

胚细胞突变 :人的胚胎发育期就已经携带的基因变异,几乎全部遗传自父母。由于所有的人体细胞包括生殖细胞都携带这样的突变,因此也能遗传给后代。

体细胞突变 :人体的细胞在后天生长发育过程中发生的变异,比如肿瘤细胞里的基因突变,这个只存在肿瘤细胞中,其他正常细胞则没有,也不会遗传给后代。

尽管肺癌的主要危险因素是吸烟,但如果一个患者存在 EGFR 基因的胚细胞突变,如 T790MV843IP848L ,那么这些突变就可能遗传给下一代,导致后代对肺癌有较高的易感性。

 

家族遗传的 EGFR 基因 R776H 胚细胞突变, 17 岁男孩多发性肺结节

一名 42 岁无吸烟史的女性因不适而入院, CT 检查发现双肺多发结节,其中大部分为磨玻璃型结节。右肺中叶有一个 0.94 厘米 X0.71 厘米的病灶。

 

2020 57 日,患者接受了手术治疗。病理检查显示为浸润性肺腺癌,病理分期为 1A 期。对患者的手术样本进行了基因检测,发现肺癌里有 EGFR 基因 G719A 体细胞突变,但是患者的胚细胞还存在 EGFR 基因 R776H 突变。

 

由于患者的病理分期为 1A 期,没有进行辅助治疗,但是最近一次随访发现了复发或转移的迹象。随后医生对患者的家族史进行了研究,发现患者的父亲因口腔癌去世,患者母亲在 65 岁时因为肺癌而去世,患者母亲的弟弟也因为肺癌而去世。

图表, 日程表

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1. 患者检测到体细胞和胚细胞基因突变

 

由于患者有肺癌家族史,研究者对患者的母亲和儿子进行了基因测序,发现患者的儿子存在 EGFR 基因 R776H 胚细胞突变,不过患者母亲没有这个突变。

图示

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2. 患者直系亲属中出现肺癌及基因突变的家系图

 

2020 6 月,患者 17 岁的儿子在 CT 影像学检查时发现双肺多发磨玻璃结节。由于孩子年龄不大,所以后期进行了定期的影像学检查,直到最近一次随访发现了病情进展迹象。

 

这个男孩的多发性肺结节,和 EGFR R776 位点的胚细胞突变很有可能有关联。以前也有案例报道, EGFR R776 位点的胚细胞突变,可潜在影响肺癌易感性:

1. 一个白人家庭的母女确诊为肺鳞癌,她们的胚细胞突变都有 EGFR 基因的 R776H 突变,她们的肿瘤细胞分别有 EGFR 基因的 G719A 突变和 G719S 突变。

2. 一名携带胚细胞 EGFR 基因 R776G 突变的患者,这个患者同时还有肿瘤细胞的 L858R 突变,发病时年龄仅为 47 岁。

 

EGFR R776H 突变如何用药?

EGFR R776H 也可能作为体细胞突变出现在肿瘤细胞里。

 

非小细胞肺腺癌里, EGFR 基因突变的频率比较高。如果存在 19 号外显子缺失突变、 21 号外显子 L858R 点突变,那么患者对靶向治疗比较敏感。但是很多时候,肺癌患者通过二代测序,检测到了一些罕见的基因突变位点,针对这些位点的治疗用药往往是不太确定的, R776H 就是这样的位点。

 

2020 214 日,一名 48 岁无吸烟史的男性患者入院检查。体检时发现左上肺有肿块, CT 影像学检查确定一个 4.5 厘米 X4.4 厘米的肿瘤病灶。纵膈和肺门淋巴结有多个肿大的淋巴结。 PET-CT 检查发现了多发性骨转移,病理确诊为 IVB 期。

 

患者进行了支气管镜活检,病理诊断为肺腺癌。经过二代基因测序发现了 EGFR 基因的 21 号外显子 L861Q 突变和 R776H 突变。随后还发现了 TP53 基因的 F113V 突变。检测到的 EGFR 基因突变位点都为罕见突变。患者使用了第二代靶向药物阿法替尼进行治疗。每天用药一次,每次 40 毫克。

 

阿法替尼的治疗效果很好,患者的肿瘤病灶很快缩小,在一个月达到了部分缓解(肿瘤病灶缩小超过 30% )。

 

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3. 患者经过阿法替尼治疗后的影像学检查和基因突变特征

 

在使用阿法替尼 8 个月之后,肺部肿瘤病灶变为了 1.9 厘米 X1 厘米,临床评估为可切除。患者后续接受了左上肺叶切除术,手术之后继续使用阿法替尼治疗,一直到 20213 月随访时,病情稳定。

 

另外有文献报道携带 EGFR 基因 L861QR776H 突变的患者,使用第一代靶向药物吉非替尼,病情稳定,但是无进展生存期仅为 2.2 个月。对比这个案例,出现这种 EGFR 罕见突变,应该使用第二代靶向药物阿法替尼。

 

小心 EGFR 基因的遗传突变

从这些案例报道里,我们能学到什么呢?如果是比较年轻的肺癌患者,在做基因检测时发现存在 EGFR 基因 R776H 的胚细胞突变,则需要非常小心。这种情况下应该提示其直系亲属进行基因检测,验证是否携带了该突变。尽管这个突变不是直接驱动肿瘤发生的突变,但是可能会间接促进 EGFR 基因的其他突变产生,进而导致肺癌。

 

最后,小编提醒患者注意靶向药物的选择,如果存在 EGFR 基因的罕见突变,那么要选择使用第二代靶向药物阿法替尼或达克替尼。

 

参考文献: Guo T, et al.,Two cases of non-small cell lung cancer patients with somatic or germline EGFR R776H mutation, Lung Cancer (2021)

来源:癌度